Tribuna

Ignacio Fernández Lozano, presidente de la Sección de Electrofisiología y Arritmias de la Sociedad Española de Cardiología

Nuevos tratamientos anticoagulantes y futuro del Sintrom


Los anticoagulantes más utilizados hasta ahora en la práctica clínica habitual como profilaxis o tratamiento de las enfermedades tromboembólicas son la heparina y los antagonistas de la vitamina K (Sintrom). Sus limitaciones, entre las que destacan el margen terapéutico estrecho, la gran variabilidad de respuesta a las dosis administradas y las numerosas interacciones con fármacos y alimentos, obligan a realizar análisis periódicos para mantener una anticoagulación adecuada, sin exceso de riesgo de sufrir una hemorragia grave. Por ello, existía la necesidad de desarrollar nuevos fármacos de fácil administración, seguros y eficaces.

Como recordatorio, la hemostasia es un proceso complejo que se inicia tras la aparición de un daño la pared del vaso sanguíneo. Por un lado intervienen las plaquetas, que forman un tapón inestable inicial (hemostasia primaria) y por otro, a través de la cascada de la coagulación se consigue estabilizar ese tapón plaquetario con fibrina, hasta la reparación del endotelio dañado. Las vías extrínseca (activada mediante una proteína no presente en la sangre ni en la superficie endotelial) e intrínseca desembocan en la formación de trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina (vía final común de la coagulación). Por ser la trombina la enzima final de la cascada de la coagulación se ha convertido en la diana de la mayoría de fármacos anticoagulantes.

La heparina y análogos son anticoagulantes de uso exclusivamente parenteral (intravenosa o subcutánea). La heparina no fraccionada actúa uniéndose a la antitrombina III, que cambia su configuración y se convierte en un rápido inactivador de múltiples factores de la coagulación, especialmente del factor Xa y la trombina. Las heparinas de bajo peso molecular inactivan también el factor Xa por un mecanismo de acción similar y con menos efecto sobre la trombina, mientras que el fondaparinux (Arixtra) inhibe de forma selectiva el factor Xa también mediante la antitrombina sin efecto alguno sobre la trombina por su pequeño tamaño.

Los antagonistas de vitamina K, como warfarina (Aldocumar) y acenocumarol (Sintrom) actúan sobre los factores de la coagulación dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X), inhibiendo fundamentalmente la vía extrínseca y vía común de la coagulación.

Para intentar mejorar las limitaciones de heparinas y antagonistas de vitamina K se han desarrollado nuevos fármacos, la mayoría de ellos inhibidores de la trombina.

El argatroban es un inhibidor directo y reversible de la trombina independiente de antitrombina III de administración parenteral, aprobado en 2000 por la FDA como anticoagulante en casos de trombocitopenia inducida por heparina. La bivalirudina (Angiox), también de uso parenteral, es un inhibidor directo y reversible de la trombina libre y unida al coágulo; su uso en el marco de la enfermedad coronaria ha sido estudiado con los ensayos HORIZONS (eficacia y seguridad de su administración en pacientes con infarto de miocardio con elevación del ST sometidos a angioplastia primaria), ACUITY (bivalirudina frente a heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, añadido o no a un inhibidor GPIIb/IIIa en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo) y REPLACE 2 (pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo).

La repercusión del desarrollo de nuevos anticoagulantes ha venido de la mano del ximelagatran y el dabigatran etexilato. Aunque el primero fue retirado del mercado por hepatotoxicidad, los resultados del dabigatran etexilato (Pradaxa) son prometedores en cuanto a eficacia y seguridad. El dabigatran es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la trombina, aprobado como anticoagulante en profilaxis de tromboembolismo tras cirugía ortopédica mayor electiva. Su actividad tiene buena correlación con las dosis administradas y puede medirse mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado y el tiempo de protrombina. No se dispone de antídoto para casos de sobredosificación, a diferencia de los anticoagulantes clásicos, aunque se puede dializar. Su fácil administración y su efecto predecible lo podrían convertir en una buena alternativa a los anticoagulantes clásicos.

El Rivaroxaban (Xarelto) y el Apixaban son también anticoagulantes orales en desarrollo, que actúan sobre el factor Xa. Su ventaja es el rápido inicio de acción que podría evitar la administración de anticoagulantes por vía parenteral. Al igual que el dabigatran, el uso de rivaroxaban ya está aprobado en la prevención de tromboembolismos tras cirugía electiva ortopédica, y su eficacia y seguridad en otras situaciones clínicas debe todavía estudiarse.

Son muchos los anticoagulantes en desarrollo, con nuevas dianas como la proteína C activada, el factor IXa, el factor tisular… sin embargo, queda mucho camino por recorrer.

Los requisitos para que un fármaco sea aprobado son hoy en día muy exigentes en cuanto a eficacia y seguridad. Las nuevas dianas terapéuticas han abierto la posibilidad de encontrar fármacos al menos tan eficaces como el Sintrom y más seguros y predecibles, de administración más sencilla, que puedan constituir una buena alternativa en distintos escenarios clínicos, tanto para prevención como para tratamiento de enfermedades tromboembólicas.