Hablando de ciencia

Centro Nacional de Investigaciones Cardiológicas

Vicente Andrés: “Debemos cambiar la manera de pensar y plantearnos la aplicabilidad de nuestros hallazgos, e ir más allá de publicar”


Sus investigaciones sobre arteriosclerosis, restenosis y envejecimiento prematuro están dando resultados prometedores

Félix Espoz. Madrid
Vicente Andrés, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiológicas, ha sido reconocido con el premio Doctor Léon Dumont 2010 que la Sociedad Belga de Cardiología otorga bianualmente a los mejores programas de investigación, por el estudio: “Mecanismos moleculares y genéticos de la enfermedad cardiovascular y el envejecimiento: Abordajes básicos y clínicos”.

¿Qué ha supuesto para usted el reconocimiento?

Ha supuesto una gran satisfacción personal. Este es un trabajo muy sacrificado que requiere una gran dedicación en el que es importante tener estímulos como este. Pero, además, es una satisfacción para el equipo. Es un premio que se concede por un proyecto de investigación, pero también a una trayectoria. Este proyecto que presentamos es la continuación del trabajo que llevamos realizando 15 años. Me da mucha alegría por los becarios pre-doctorales, los postdoctorales y los técnicos de laboratorio, que llevan la investigación día a día. Para ellos supone un estímulo saber que el trabajo realizado merece un reconocimiento.

¿En qué consiste el proyecto?

Trabajamos en dos enfermedades muy complejas, multifactoriales, en la que intervienen muchos tipos celulares, muchos procesos, como son la arteriosclerosis, que eventualmente desencadena en un evento isquémico, y la restenosis después de hacer una revascularización de un vaso obstruido. Su complejidad dificulta enormemente los avances clínicos.

Hemos centrado nuestra atención sobre todo en un evento que tiene lugar durante la formación de la placa de ateroma, la proliferación celular excesiva. Es una enfermedad que se puede considerar hiperproliferativa. Nosotros hemos contribuido, junto a otros grupos, a demostrar la importancia que tiene la maquinaria del ciclo celular en el desarrollo de la enfermedad, combinando estudios animales, estudios con muestras humanas, cultivos celulares, terapia génica, modificación genética de ratones, etc. Hemos identificado una serie de factores que controlan la maquinaria del ciclo celular que tienen un impacto en el desarrollo de la placa de ateroma, tanto la nativa, como la inducida por daño mecánico.

El proyecto que ha sido merecedor de este premio pretende continuar profundizando en las bases moleculares o en el control del ciclo celular en la pared arterial, centrado en dos genes: los supresores de tumores P27 y ARF INK4. Tenemos datos sólidos que apuntan a que estos genes tienen importancia en las enfermedades cardiovasculares.

Otro de los objetivos del proyecto, centrado en la restenosis, es que estamos estudiando la hipótesis de que polimorfismos en genes reguladores del ciclo celular pueden servir para predecir el riesgo de sufrir restenosis. Cuando a un individuo se le diagnostica una obstrucción de una arteria coronaria y se decide hacerle una angioplastia, se realiza, en la mayoría de los casos, con un stent liberadores de drogas antiproliferativas. Está demostrado que estos stent fármaco-activos tienen una gran eficacia en la reducción de la restenosis, pero se está viendo que en algunos casos tienen un efecto secundario: la trombosis tardía. Está por determinar todavía cuál va a ser la duración del tratamiento antiagregante plaquetario para prevenir esta trombosis tardía. El problema es que mientras tanto estos pacientes deben mantenerse con un tratamiento que aumenta el riesgo de hemorragia. Sería muy útil disponer de algún tipo de herramienta que nos permitiese diagnosticar el riesgo que tiene un paciente de sufrir restenosis antes de implantarle un stent y utilizar los stent farmacoactivos sólo en pacientes que tengan un elevado riesgo de sufrir restenosis.

Tenemos ya identificados en un estudio piloto seis SNPs en genes reguladores del ciclo celular. Hemos presentado una patente para desarrollar un kit diagnóstico. Y actualmente este proyecto está en fase de validación en cohortes más amplias.

Tenemos, para algunas de estas variantes, datos prometedores. Hemos observado que las variantes de mayor riesgo de restenosis lo que hacen es que en el promotor de algunos de estos genes de ciclo celular se recluten más factores de transcripción, mayor expresión de los genes positivos de regulación y pensamos que mayor riesgo de restenosis.

Finalmente, un tercer objetivo en el que estamos trabajando es en el papel que tienen las proteínas de la envoltura nuclear en el envejecimiento y en el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Estamos centrados en las laminas del tipo A. Se ha visto que mutaciones en estos genes provocan enfermedades hereditarias, algunas de ellas provocan envejecimiento prematuro y enfermedad cardiovascular acelerada. Entre las hipótesis que se barajan se está viendo que estas mutaciones alteran la expresión de genes y vías de señalización importantes para el mantenimiento de la homeostasia.

¿Qué resultados prometedores han obtenido?

En el campo de la arteriosclerosis demostramos hace unos años que el supresor de tumores P27 en los ratones protege frente al desarrollo de la arteriosclerosis. Más recientemente estamos estudiando los mecanismos por los cuales el P27 protege frente al desarrollo de la arteriosclerosis. Tenemos datos en el ratón que demuestran que hay una modificación post-traduccional de P27 muy específica que ocurre en la arteriosclerosis tanto en el ratón como en humanos. Es de tremendo interés para posibles terapias. Nos interesa desarrollar fármacos que puedan prevenir este cambio que sufre P27.

Otra vía tiene que ver con las bases genéticas de la enfermedad. Se han identificado una serie de variantes polimórficas en el cromosoma 9p21 que han sido reproducidas en estudios independientes con miles de pacientes. Estas variantes genéticas están muy cerca de los locus genéticos denominados INK4 ARF, que codifican para supresores tumorales. Estos nuevos estudios sugieren que pueden estar implicados en enfermedad cardiovascular. Para responder a la pregunta de si una menor expresión de los componentes del locus aceleran la arteriosclerosis, realizamos un estudio con ratones modificados genéticamente, en colaboración con el CNIO, y hemos visto que cuando el ratón carece de uno de los miembros de esta familia de la proteína ARF, la arteriosclerosis está acelerada y coincide con una menor tasa de muerte celular por apoptosis en la pared arterial.

Nos ha hablado antes sobre el papel de las laminas. ¿En qué punto están las investigaciones?

Se ha reconocido durante años su papel en el mantenimiento de la estructura del núcleo. Recientemente han habido dos descubrimientos importantes en el campo de las laminas. Primero, se ha identificado cerca de 300 mutaciones que provocan enfermedades humanas, como distrofias musculares o cardiomiopatía dilatada y, también, se han visto implicadas en síndromes de envejecimiento prematuro. El otro descubrimiento importante es el papel de las laminas en procesos celulares claves y pueden jugar un papel importante en el desarrollo de estas enfermedades.

Lo que queremos es profundizar en los mecanismos por los cuales la mutación que provoca envejecimiento prematuro se asocia con enfermedad cardiovascular acelerada. Vamos a continuar nuestros estudios a nivel celular in vitro con estudios in vivo en colaboración con Carlos López Otín, de la Universidad de Oviedo, que han generado un modelo de ratón que reproduce el síndrome de envejecimiento prematuro y los síntomas también presentes en humanos, como los fallos a nivel cardiovascular. Queremos caracterizar a fondo el fenotipo cardiovascular de estos ratones. Esto va a ser posible gracias al Departamento de Arterotrombosis e Imagen Cardiovascular del CNIC. Vamos a disponer de técnicas de imagen no invasiva de última generación, tanto para humanos que se instalarán en el Hospital Clínico San Carlos, como en animales pequeños y grandes.

¿Estas líneas de investigación tienen como objetivo la aplicación clínica?

Es un cambio de mentalidad que tenemos que hacer sobre todo los básicos. Hasta ahora nos ha preocupado generar conocimiento y publicar. Debemos ir cambiando la manera de pensar y plantearse la aplicabilidad de nuestros hallazgos, y esto pasa por la protección de la propiedad intelectual. Nos obliga cambiar nuestro enfoque. Para patentar necesitamos resultados novedosos no publicados. No plantearse el hallazgo-publicación, sino el hallazgo, explorar la posibilidad de aplicación clínica y su posible protección, solicitar la patente y, luego, publicar.

La traslación es uno de los objetivos del CNIC. Además, nuestra labor se ha visto facilitada por nuestra pertenecía a la RECAVA, una red cooperativa que busca también poner en común a muchos grupos de investigación básicos y clínicos con el objetivo de conseguir la traslación.

¿Los avances genéticos en enfermedad cardiovascular son presente o futuro en la clínica?

Hubo un entusiasmo desmedido en los 90 con la genética, de la mano de una serie de avances como completar el genoma humano o los arrays de alta densidad. Hacía predecir una explosión de avance en genética cardiovascular, pero la realidad no está siendo esa. Las enfermedades cardiovasculares son multifactoriales. Hay algún ejemplo de causa monogenética, como las hipercolesterolemias familiares. Pero es la excepción. En lñas enfermedades cardiovasculares contribuyen múltiples variantes genéticas, además, hay que tener en cuenta la interacción del medio ambiente. Esto está dificultando la identificación de las variantes con aplicación clínica a corto plazo.

Es cierto que los arrays de alta densidad están permitiendo en los últimos años identificar variantes genéticas asociadas a riesgo cardiovascular. Pero, hay que tener en cuenta ¿cuántas variaciones genéticas hacen falta para predecir el riesgo cardiovascular? Parece muy claro que estas variantes genéticas que vamos identificando y que son reproducibles, el riesgo relativo que predicen es bajo. El concepto es que hará falta genotipar varias variantes ¿Cuántas? Existe un parámetro que señala la proporción de pacientes en una población que se pueden asociar a un conjunto de factores de riesgo. Se estima que un conjunto de variantes genéticas que nos pudieran predecir el riesgo genético en más de un 30 de la población sería necesario para que tuviera una aplicación clínica real. Sobre el papel es posible, pero creo que la aplicación diagnóstica aún está en el medio-largo plazo.