Eva Fariña. Madrid
Marisa Crespo Leiro, de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada y Trasplante Cardiaco del Hospital Universitario A Coruña, ha participado en la elaboración del ‘Report from a consensus conference on antibody-mediated rejection in heart transplantation’ (Consenso Internacional sobre el Rechazo Mediado por Anticuerpos en el Trasplante Cardiaco), que ha sido publicado en el Journal of Heart and Lung Transplantation. La doctora Crespo ha explicado para Publicación Médica de Cardiología su experiencia en la elaboración de este trabajo, y las conclusiones del mismo. Así, ha indicado que en el rechazo mediado por anticuerpos, todavía hay “muchos aspectos por resolver, como el diagnóstico y el tratamiento”.

Marisa Crespo, de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada y Trasplante Cardiaco del Hospital Universitario A Coruña.

Qué novedades aporta el Consenso Internacional sobre el Rechazo Mediado por Anticuerpos en el Trasplante Cardiaco?
El rechazo mediado por anticuerpos (RMA), también llamado “rechazo humoral” o “rechazo vascular”, es un tipo especial de rechazo que puede ocurrir tras el trasplante cardiaco (TC), y que afecta principalmente a los vasos sanguíneos del injerto. La importancia radica, además de su trascendencia clínica, en que hay todavía muchos aspectos por resolver, entre ellos el diagnóstico y tratamiento. A diferencia del rechazo celular, más frecuente y con un diagnóstico y tratamiento bien establecidos, la fisiopatología del RMA es diferente, y el manejo, controvertido. El daño mediado por los anticuerpos se produce a través de la activación de la cascada del complemento con afectación a los vasos del injerto donde se producen respuestas vasoactivas, atracción de potentes mediadores inflamatorios y trombosis. El RMA se asocia con disfunción del injerto, compromiso hemodinámico severo y mayor riesgo de vasculopatía del injerto y muerte.

¿En qué punto se encuentran las investigaciones sobre rechazo mediado por anticuerpos?

El principal problema del RMA es su definición. En la práctica clínica se ha venido diagnosticando y tratando cuando existe disfunción severa del injerto sin evidencia de rechazo celular (es decir, sin infiltrados celulares) en la biopsia endomiocárdica (BEM). Sin embargo, sin un diagnóstico histológico, es probable que alguno de estos episodios pudiera no ser realmente un rechazo mediado por anticuerpos. En el RMA existen muchos aspectos controvertidos que justificaron la realización de una Conferencia de Consenso; en particular, los que se detallan a continuación:

1. ¿Cuál es la definición desde el punto de vista patológico? ¿Es suficiente la histología, o es necesaria la inmunopatología?

2. ¿Es necesaria una definición clínica? ¿Se requiere que exista disfunción del injerto para el diagnóstico? ¿Qué significa el RMA asintomático, es decir, sin síntomas o sin disfunción cardiaca?

3. ¿Es un requisito indispensable para el diagnóstico la detección de anticuerpos en sangre? ¿Estos anticuerpos han de ser donante-específicos, anticuerpos anti HLA inespecíficos o anticuerpos “no anti HLA”?

4. ¿Cuál es la frecuencia recomendable para estudiar el RMA en la BEM? ¿Y la frecuencia para detectar los anticuerpos en sangre?

Microfotografía de una biopsia endomiocárdica de un paciente con trasplante cardiaco y RMA. Inmunofluorescencia positiva para depósito C4d en el endotelio capilar (40x). Imagen cedida por el doctor F. Arnal, del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario A Coruña.

¿En qué consistió el trabajo desarrollado en la Conferencia y quiénes participaron?

La conferencia tuvo lugar en Chicago el 20 de abril de 2010, el día previo al Congreso Anual de la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), y contó con 83 participantes (incluyendo cardiólogos especialistas en TC, patólogos, inmunólogos y cirujanos cardiacos), representando a 67 centros de TC de Norte América, Europa y Asia. Un dato anecdótico fue que la fecha coincidió con el problema de las cenizas volcánicas de Islandia, y, aunque impidió el viaje de varios participantes del norte de Europa, afortunadamente estos pudieron comunicarse vía internet.

Previamente a la reunión se había enviado a cada participante una encuesta sobre aspectos de incidencia, diagnóstico y manejo del RMA en su centro. La conferencia se desarrolló con una sesión plenaria con varias conferencias sobre los aspectos clave del RMA; una segunda parte de discusión en grupos de trabajo de los temas más controvertidos en aras de llegar a un consenso, y, finalmente, una sesión plenaria de conclusiones. Posteriormente, el comité de redacción elaboró el documento que recogió los aspectos consensuados durante la reunión y se envió al Journal Heart Lung Transplantation.

El problema del RMA no se resolvió en su totalidad en la conferencia, ya que es muy complejo. Sin embargo, se avanzó bastante en su conocimiento y, sobre todo, se llegó a un consenso en determinados aspectos. Entre ellos:

Estudios anatomopatológicos (en la BEM). Se trabajó de forma intensa sobre una nueva clasificación patológica, que está ahora pendiente de presentación y difusión. Mientras tanto, se aconseja que las pruebas que se deben hacer en la BEM en el caso de sospecha de RMA son:

- Histología: se debe evaluar si existe activación endotelial y macrófagos intravasculares, destrucción capilar, edema y hemorragia intersticial, infiltrados neutrofílicos, fragmentación capilar y picnosis de la célula endotelial. La presencia de estos hallazgos se asocia a un peor pronóstico.
- Inmunopatología: realización de inmunofluorescencia: C3d, C4d; realización de inmunoperoxidasa: C4d y CD68 (de forma opcional C3d, CD34, CD31).

En cuanto a los aspectos clínicos, cuando exista la sospecha clínica de AMR (disfunción del injerto), se debe extraer sangre de forma concomitante a la BEM y buscar la presencia de anticuerpos donante específicos HLA de clase I y clase II. En ausencia de anticuerpos detectables sería aconsejable estudiar anticuerpos no HLA. La ausencia de anticuerpos detectables no descarta el RMA.

La frecuencia recomendada para monitorizar el RMA incluye:
- BEM: evaluación de las alteraciones histológicas sugestivas de RMA en cada BEM.
- Inmunoperoxidasa o inmunofluorescencia para C4d en las BEM de los 15 días, y a 1, 3 6 y 12 meses post-TC. Y también en las BEMs siguientes a un episodio de RMA, hasta su desaparición.

No existen ensayos clínicos que avalen el tratamiento, si bien hubo consenso en aconsejar las siguientes terapias: altas dosis de esteroides, plasmaféresis, Ig iv, rituximab y para casos refractarios, otras terapias menos utilizadas como bortezomib y anticuerpos anti-complemento. La inmunosupresión de mantenimiento considerada más eficaz tras un episodio de RMA es tacrolimus y MMF. Son necesarios ensayos clínicos para clarificar temas pendientes como el tratamiento de RMA asintomático, la utilización de terapia de inducción para prevenir RMA o estrategias de desensibilización pre-TC en pacientes sensibilizados antes del TC.

Métodos de Recambio Plasmático en el rechazo mediado por anticuerpos: Plasmaféresis convencional (izq.) e Immunoadsorción de Ig inespecífica (dcha.). Fotos cedidas por las doctoras C. Ramírez y R. González, de la Unidad de Aféresis del Hospital Universitario A Coruña.

¿Cuál ha sido su función en la elaboración de este trabajo? En la lista actual figuran más autores españoles, ¿cómo han colaborado?
En la conferencia de Consenso participaron varios cardiólogos españoles, como Eduardo Barge-Caballero, del Hospital Universitario A Coruña; Javier Segovia, de la Clínica Puerta de Hierro de Madrid); Eulalia Roig, del Hospital Santa Creu i San Pau de Barcelona, y Juan Delgado, del Hospital Doce de Octubre de Madrid. Todos participaron en la encuesta que se realizó antes de la reunión para conocer cómo era la incidencia, el diagnóstico y el tratamiento del AMR en cada centro. Durante la conferencia participaron muy activamente en los grupos de trabajo para poder consensuar los aspectos más controvertidos.

¿Qué supone para este consenso internacional que se haya publicado en el Journal of Heart and Lung Transplantation?
El consenso se había realizado a petición de la Sociedad Internacional de Trasplante Cardiaco y Pulmonar (ISHLT), ya que una de las responsabilidades de la ISHLT es la elaboración de guías clínicas o documentos de consenso sobre problemas no resueltos en el campo del trasplante. Fue dirigido por Jon Kobashigawa, director del programa de TC del Cedars-Sinaí de los Angeles, con gran experiencia en TC y ex presidente de la ISHLT, y actuamos como co-directores Stephan M Einsminger, chair del Council of Pathology de la ISHLT, y yo, chair del Council of Heart Failure and Clinical Transplantation de la ISHLT.

Desde el principio, uno de los objetivos era la elaboración de un documento que pudiese ser publicado en el J Heart Lung Transplant, ya que es la revista oficial de la ISHLT. El que se haya publicado tiene una doble connotación positiva; por una parte, que cuenta con la calidad necesaria para que esta prestigiosa publicación lo haya aceptado, y que su contenido tendrá una gran difusión, al menos a todos los miembros de la ISHLT.

A título personal, ¿cómo ha sido su experiencia en el desarrollo de este proceso?
Ha sido muy enriquecedora. En nuestra unidad de TC, el RMA ha sido una de las complicaciones post-trasplante que consideramos de gran importancia y la investigación sobre el mismo ha sido objeto de nuestro interés desde hace muchos años. Hemos desarrollado proyectos de investigación y publicaciones sobre el tema desde el año 1995, tanto en revistas nacionales como internacionales. El haber tenido una parte activa en este proyecto nos ha permitido compartir nuestra experiencia con las personas con más autoridad en este campo y, sobre todo, aprender mucho de ellas.